Консервативное лечение эректильной дисфункции

В настоящее время существует достаточно большое количество методов медикаментозного лечения эректильной дисфункции (ЭД). Выбор метода определяется его инвазивностью. В случае недостаточной эффективности менее инвазивной методики переходят к более инвазивной. Таким образом, большинство клиницистов начинают лечение с назначения пероральных ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа (ФДЭ-5), при недостаточной эффективности которых назначают другие пероральные препараты, интракавернозные инъекции или вакуумные устройства. Возможно также проведение комбинированного лечения. При неэффективности подобных методик возможно проведение оперативных вмешательств, однако необходимость в них возникает всё реже.

Афродизиаки при лечение эректильной дисфункции

На протяжении многих веков с целью продления сексуального долголетия использовали различные стимулирующие средства, преимущественно растительного происхождения, многие из которых относятся к разряду галлюциногенов, психостимуляторов и наркотических средств. Подобные препараты в настоящее время объединяют названием афродизиаки. Своим названием эти препараты обязаны Афродите, греческой богине любви. Несмотря на то, что эффективность различных афродизиаков не доказана и применение их не имеет под собой научных обоснований, рынок подобных средств достаточно велик и в настоящее время. В связи с отсутствием достоверных сведений о механизмах действия и эффективности данных веществ не существует, мы не считаем нужным останавливаться на отдельных представителях этого обширного класса «препаратов».

Существующие способы и методы коррекции при лечение эректильной дисфункции можно объединить в четыре основные группы: психосексуальную, медикаментозную, вакуумно-эректорную терапию, а также хирургическое лечение. В последние годы интерес исследователей также стали привлекать возможности коррекции образа жизни при лечение эректильной дисфункции.

Коррекция образа жизни, как лечение эректильной дисфункции

Первоочередной задачей каждого врача является улучшение состояния больного. Следовательно, первичная цель в ведении больных с ЭД состоит в определении причины болезни и её лечении. Известно, что ЭД может сочетаться с обратимыми факторами, такими как, например образ жизни или прием лекарственных препаратов, что может быть скорректировано применением специальных лечебных приемов. Для всех пациентов признаётся положительный эффект от устранения факторов риска до или одновременно с началом непосредственного лечения, даже если этого окажется недостаточно для полного излечения ЭД.

Впрочем, как уже говорилось ранее, у части больных коррекция неблагоприятных факторов образа жизни, таких как недостаточная физическая активность, курение и ожирение позволяет добиться восстановления эректильной функции, что связано с улучшением нарушенной функциональной способности эндотелия. Данное направление в лечение эректильной дисфункции в настоящее время привлекает особый интерес исследователей.

Психосексуальная терапия при лечение эректильной дисфункции

У больных со значительными психологическими проблемами может быть применена психосексуальная терапия, как в виде монотерапии, так и в комбинации с другим лечением. Впервые методика психосексуальной терапии предложена Masters и Johnson в 60-х годах . Вообще, психосоциальные факторы играют роль при любых формах ЭД, даже в случаях чисто органической ЭД практически всегда присутствует вторичный реактивный психологический компонент. Психосексуальная терапия в форме непосредственного общения с пациентом наедине или, если возможно, и с пациентом и с его партнёршей, может дать положительные результаты в лечении как органической, так и чисто психогенной ЭД.

Гормональная терапия при лечение эректильной дисфункции

История гормональной терапии при ЭД началась с уже упоминавшегося выше знаменитого французского невролога Чарльза Эдварда Броун-Секара (1817-1894). В 1889 году, в возрасте 72 лет, Броун-Секар сделал себе инъекцию вытяжки из яичек собак и морских свинок после чего отметил улучшение физической и умственной работоспособности, облегчение мочеиспускания и избавление от запора. В дальнейшем в создании и применении различных «эликсиров молодости» и омолаживающих операций были «замечены» такие известные учёные как Steinach, Lespinasse и многие другие.

Вещество ответственное за многочисленные «омолаживающие» эффекты было впервые идентифицировано в Голландии в 1935 году и получило название тестостерон (тесто – testes, стер – стерол, он – кетон).

В настоящее время отношение врачей к проведению заместительной гормональной терапии (ЗГТ) у мужчин продолжает оставаться противоречивым. Популярные термины такие как «андропауза» и «мужской климакс» в действительности существенно отличаются от аналогичных состояний у женщин и во многих случаях клинически неоднозначны.

Хотя факт снижения концентрации андрогенов в крови мужчин с возрастом не вызывает сомнений, точных данных о числе мужчин действительно страдающих андрогенной недостаточностью в настоящее время нет, что обусловлено как отсутствием чётких биохимических критериев, так и сложностью клинической дифференциации проявлений гипогонадизма от собственно проявлений старения. В ряду подобных признаков многими авторами рассматриваются также и эректильные нарушения.

Эффекты тестостерона и его производных (в первую очередь дигидротестостерона и эстрадиола) у взрослых весьма разнообразны и включают влияние на репродуктивные функции, вторичные половые признаки, положительное действие на настроение и либидо, анаболическое действие на костную и мышечную ткань. Кроме этого тестостерон и его производные оказывают действие на сердечно-сосудистую и кроветворную системы, распределение жировой ткани и на многие другие системы и органы. Действие андрогенов на эректильную функцию остаётся не до конца ясным. На сегодняшний день, очевидно, что оно весьма многогранно и индивидуально. С древнейших времён известно, что некоторые евнухи оставались способными к достижению эрекции в течение многих лет после кастрации. В исследованиях не выявлено непосредственной связи между уровнем тестостерона крови и эректильной функцией у различных мужчин, в то же время индивидуальные колебания уровня андрогенов способны оказывать влияние на качество эрекции.

В настоящее время назначение препаратов тестостерона при эректильной дисфункции считается показанным только больным с клиническими и лабораторными признаками гипогонадизма .

Среди существующих в настоящее время препаратов тестостерона выделяют пероральные препараты, препараты для внутримышечного и подкожного введения, а также трасдермальные формы.

Сложность перорального пути назначения андрогенных препаратов заключается в том, что при прохождении через печень многие их формы подвергаются метаболизму и инактивации. Период полужизни самого тестостерона не превышает 10 минут, в связи, с чем секреция тестостерона клетками Лейдига происходит постоянно, с пиком в утренние часы. Существующие андрогенные пероральные препараты либо структурно защищены от распада в печени (местеролон) либо всасываются в лимфу в составе хиломикронов (тестостерона ундеканоат). Общим недостатком для всех пероральных препаратов являются выраженные колебания их уровня в крови, а также значительные различия в биодоступности у разных пациентов, в связи с чем их применение в настоящее время ограничено .

Наиболее широко применяемыми при лечении эректильной дисфункции андрогенными препаратами являются тестостерон энантат и тестостерон ципионат, которые используются в виде внутримышечных инъекций . Данные препараты доказали свою клиническую эффективность в течение нескольких десятилетий. В большинстве случаев они достигают максимальной концентрации в плазме крови в течение 72 часов после введения . В течение последующих 10-21 дня уровень тестостерона прогрессивно снижается . Наиболее часто применяют масляные растворы тестостерона энантата и ципионата, которые вводят в дозах от 200 до 400 мг каждые 3-4 недели . Важным недостатком подобных препаратов является наличие значительных колебаний уровня тестостерона крови при их применении. При этом в первые дни после введения уровень тестостерона часто значительно превышает, а в последние - уступает физиологическим значениям .

Относительно новым является препарат тестостерона ундеканоат для внутримышечного введения. При его применении стабильный уровень тестостерона в пределах физиологических значений достигается в течение трёх дней после введения и сохраняется около 12 недель. В связи с этим интервал между внутримышечными инъекциями тестостерона ундеканоата (10-14 недель или 4 раза в год) почти в 5 раз превышает таковой для тестостерона энантата или ципионата. Интервал между первой и второй инъекцией должен составлять 6 недель, между последующими – 12 недель.

Среди препаратов тестостерона для накожного применения выделяют пластыри и гели. Первые пластыри, содержащие тестостерон, были предложены в начале 90-х годов ХХ века и предназначались для аппликации на кожу мошонки. Помимо неудобств, связанных с фиксацией, применение подобных пластырей сопровождается повышенными уровнями дигидротестостерона крови, что объясняется восстановлением вводимого тестостерона 5а-редуктазой, содержащейся в коже мошонки. Этого недостатка лишены пластыри для применения вне мошонки, однако они часто (?32% случаев) вызывают раздражение кожи, а у 12% пациентов развивается аллергический дерматит . Тестостерон-содержащие гели реже вызывают раздражение кожи и позволяют добиться адекватных уровней гормона в крови . Предложена также форма для аппликации на слизистую щеки.

В настоящее время продолжается разработка препаратов тестостерона, имплантируемых подкожно в форме гранул и микрокапсул . Характеризуясь значительной длительностью действия (до 6 месяцев) эти препараты также имеют существенные недостатки, основным из которых является необходимость проведения хирургических вмешательств при установке и удалении.

Основные опасения при назначении препаратов тестостерона связаны с возможностью стимулирования роста очагов рака простаты. Эта точка зрения основана на том, что рак простаты это гормонально-зависимая опухоль, основным методом лечения которой при невозможности радикального удаления является оперативная или медикаментозная кастрация. Впрочем, эти опасения не нашли подтверждения в проведённых исследованиях, которые не выявили повышения уровня простато-специфического антигена (ПСА) свыше нормативных значений и увеличения частоты рака простаты у мужчин, получавших тестостерон-заместительную терапию . Тем не менее, пальцевое ректальное исследование простаты и исследование уровня ПСА крови являются обязательными для всех мужчин в возрасте старше 45 лет перед началом лечения препаратами тестостерона, а также каждые 3 месяца в течение первого года лечения и ежегодно в дальнейшем . Кроме того, наличие рака простаты, а также инфравезикальной обструкции, связанной с доброкачественной гиперплазией простаты, являются абсолютными противопоказаниями к проведению тестостерон-заместительной терапии .

Всем мужчинам до начала лечения, а также каждые 3 месяца в течение первого года терапии и ежегодно в дальнейшем необходимо проводить исследования уровня гематокрита . Это связано с тем, что тестостерон стимулирует эритропоэз и у части больных значительное увеличение количества эритроцитов может сопровождаться опасным повышением вязкости крови.

Когда требуется специфическая терапия при лечении эректильной дисфункции необходим комплексный подход. Больной и его партнерша, если возможно, должны быть проинформированы об инвазивности, стоимости и обратимости лечения.

Идеальное средство для лечения эректильной дисфункции должно отвечать следующим характеристикам: высокая и быстрая эффективность, неинвазивность, отсутствие токсических и побочных эффектов, своевременное и, по возможности, пролонгированное действие.

К настоящему времени в фармакотерапии ЭД сложились три основных направления: лечение интракавернозными инъекциями, пероральными препаратами и средствами разных групп.

Пероральные препараты при лечение эректильной дисфункции

Учитывая высокую эффективность и малую инвазивность, пероральные препараты стали терапией первого ряда в лечении больных с ЭД. Среди используемых для лечения ЭД пероральных средств, имеются с периферическим и центральным механизмом действия.

Йохимбина гидрохлорид

Йохимбина гидрохлорид - индоловый алкалоид, получаемый из коры дерева Йохимбе, долгое время имел репутацию эротизирующего средства и применялся для коррекции сексуальных расстройств обоих полов, что привело к появлению альтернативного названия "гидрохлорид Афродиты". На протяжении многих лет йохимбин входил в состав Потексан, Винокон, Афродекс, имеющих в своем составе тестостерон, стрихнин, витамины и кофеин. Лишь с 1982 г. йохимбина гидрохлорид начали использовать как самостоятельное лекарственное средство при коррекции ЭД. Основное действие препарата основано на пресинаптическом блоке ?2-адренорецепторов, расположенных как в кавернозной ткани и кавернозных артериях, так и в центральной нервной системе . До сих пор окончательно механизм действия йохимбина гидрохлорида не выяснен. Нет до настоящего времени и единой точки зрения, касающейся целесообразности применения йохимбина при ЭД. Ряд авторов полагают, что йохимбин не может рассматриваться как средство лечения, тогда как другие считают использование препарата полезным при психогенной и нейрогенной ЭД, в особенности при периферической нейропатии. По данным различных авторов эффективность препарата в группе органической ЭД не превышает 30% и сравнима с плацебо .

Апоморфина гидрохлорид при лечение эректильной дисфункции

Открытия последних десятилетий в области нейрофизиологии эрекции привели к созданию принципиально новых препаратов для лечения эректильной дисфункции. Это препараты центрального действия, в основном различные сублингвальные формы апоморфина (Uprima, Ixense).

Апоморфина гидрохлорид является агонистом D2 дофаминовых рецепторов расположенных в основном в паравентрикулярном ядре гипоталамуса. Стимуляция этих рецепторов активируют проэректильные центральные проводящие пути, включающие в себя NO и окситоциновые системы, в свою очередь приводящие к эрекции. Апоморфин является быстродействующим и эффективным средством для лечения эректильной дисфункции. Определяемые концентрации в плазме отмечаются в среднем через 10 минут после приёма препарата, приводя к клиническому эффекту в пределах 18-19 минут, в сочетании с сексуальной стимуляцией .

Проведенные клинические исследования показали, что средняя полезность подъязычного апоморфина гидрохлорида в лечение эректильной дисфункции различного генеза составляет 45% . в большинстве случаев переносится хорошо. Наиболее частыми побочными эффектами апоморфина в дозах 2 и 3 мг являются тошнота (20%), головные боли (7%), головокружение (4%). В некоторых случаях апоморфин может вызвать появление вазовагального синдрома, проявляющегося транзиторными обмороками или синкопальными состояниями (0,2%) .

Таким образом, апоморфин является первым агентом центрального действия, одобренным для применения в лечение эректильной дисфункции в ряде стран, к числу которых пока не относится Россия. Основным преимуществом препарата является возможность его применения параллельно с нитратами, приём которых является противопоказанием для использования ингибиторов ФДЭ5 типа.

Ингибиторы ФДЭ5

Прежде чем перейти к изложению данных о представителях наиболее важного на сегодняшний день класса медикаментозных препаратов для лечения ЭД, ингибиторов ФДЭ-5, считаем необходимым более подробно описать биохимические аспекты эректильной функции и её нарушений. Отдельно будут рассмотрены известные к настоящему времени сердечно-сосудистые эффекты ингибиторов ФДЭ5.

Биохимические аспекты эрекции и механизмы действия ингибиторов ФДЭ5 при лечение эректильной дисфункции

Роль циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) в регуляции функциональной активности гладкомышечных клеток различных органов изучена достаточно подробно. Единым для всех органов механизмом действия цГМФ является активация цГМФ-зависимых протеинкиназ. В ткани кавернозных тел NO, выделяемый из нервных окончаний или эндотелиальных клеток кровеносных сосудов, инициирует этот биохимический каскад: NO диффундирует в гладкомышечные клетки сосудов и соединяется с ферментом гуанилатциклазой (ГЦ), в результате чего активность данного фермента значительно возрастает . Это приводит к повышению продукции цГМФ, который, в свою очередь активирует протеинкиназу, фосфорилирующую несколько различных белков, что ведёт к снижению внутриклеточной концентрации ионов Ca2+ в результате выхода ионов из клетки и их накопления в саркоплазматическом ретикулуме. Итогом описанного процесса является расслабление гладкомышечных клеток сосудов полового члена, ведущее к увеличению артериального притока с последующей активацией венокклюзивного механизма.

Концентрация цГМФ во всех клетках определяется соотношением между уровнем его продукции ГЦ и скоростью его распада, происходящего в результате воздействия ферментов группы фосфодиэстераз. Нарушение баланса между двумя этими процессами, приводит к снижению внутриклеточной концентрации цГМФ, которое в ткани кавернозных тел наиболее часто встречается при нарушении выделения NO эндотелиальными клетками (эндотелиальной дисфункции). В этой связи, воздействие на активность ФДЭ5 типа, являющейся доминирующей формой данного фермента в кавернозной ткани, можно считать логически обоснованным методом коррекции такого рода нарушений , которые, как уже обсуждалось выше, проявляются в форме ЭД.

Следует отметить, что в условиях ингибирование ФДЭ даже незначительное усиление активности ГЦ может приводить к резкому повышению внутриклеточной концентрации цГМФ и соответственно снижению тонуса гладкомышечных клеток. Это обстоятельство является причиной того, что применение нитратов является строгим противопоказанием для назначения ингибиторов ФДЭ-5 типа ввиду возможности развития выраженной гипотензии.

Три лекарства из данной группы, существующих на рынке в настоящее время, силденафил, тадалафил и варденафил, являются конкурентными и обратимыми ингибиторами гидролиза цГМФ каталитическим центром молекулы ФДЭ 5 типа. Силденафил и варденафил имеют в своей молекулярной структуре пуриновое кольцо, аналогичное цГМФ. Наличие дополнительных элементов в молекулах этих препаратов обеспечивает их более высокое сродство к ФДЭ-5 по сравнению с цГМФ и высокую селективность именно к этой форме фермента .

ФДЭ-5 является комплексным белком, имеющим две основные функциональные области примерно одинакового размера. Выделяют каталитическую область (К-область) и регулирующую область (Р-область). Каталитическая область является местом воздействия силденафила, варденафила и тадалафила. Р-область ФДЭ-5 регулирует степень активации фермента .

К-область содержит один каталитический центр, с которым связывается цГМФ в результате чего происходит его гидролиз до неактивного 5’-ГМФ, который быстро отделяется от молекулы ФДЭ-5. Поскольку силденафил, варденафил и тадалафил структурно схожи с цГМФ, они блокируют каталитический центр и препятствуют связи с ним цГМФ. Молекулы этих препаратов формируют дополнительные связи с молекулой ФДЭ-5, что обеспечивает им в несколько тысяч раз более высокое сродство к каталитической области ФДЭ-5 по сравнению с цГМФ. Другим важным преимуществом этих препаратов является то, что они не подвергаются гидролитическому действию. В результате этого распад цГМФ нарушается и отмечается его накопление в гладкомышечных клетках .